病例摘要
就診日期：2012年6月25日
患者，女，首次就診當時29歲。
主訴：孕早期自然流產2次，生化妊娠2次。
現病史：第1次懷孕2010年2月，停經70天，胚芽13mm，無心管搏動，未查胚胎染色體；第2次懷孕2011年6月，生化妊娠；第3次懷孕2012年1月，生化妊娠；第4次懷孕2012年4月，停經70天胚芽2 mm，未見心管搏動，曾用孕酮保胎。流產手術時留取樣本準備行染色體檢查，但未找到絨毛組織。當地醫院行性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查，封閉抗體陰性，其余未發現異常。
既往史、月經史、家族史無特殊。
體格檢查：身高158mm, 體重48kg。
婦科檢查：無特殊。
本科室病因篩查：
遺傳因素：染色體核型分析：患者本人：46,XX，男方：46,XY
內分泌代謝因素：血糖（-）；胰島素（-）；TSH：4.193，TPOAB（-）；
卵泡期性激素：FSH 8.61，LH 4.92，PRL 22.89，T 0.21
免疫因素： 抗β2-糖蛋白抗體IgM 34.52 RU/ml（參考范圍0-20）;
間隔6周復查 抗β2-糖蛋白抗體IgM 28.35; 其余抗體陰性
遺傳性易栓癥：（-）
解剖因素：未見異常
初步診斷：復發性流產-4，抗磷脂綜合征（APS），亞臨床甲減
治療方案：
1、 優甲樂 12.5ug qd，復查TSH正常后備孕;
2、備孕當月：阿司匹林 25mg bid po，強的松 5mg qd po, 低分子肝素 4100u qd ih。
孕后本科室就診。
第五次妊娠：
末次月經：2012年10月20日；11月19日 ?-HCG 76.1；生化妊娠。
第五次妊娠生化后行子宮輸卵管造影：宮腔無特殊，右側輸卵管通而欠暢，左側輸卵管未顯影。復查抗β2-糖蛋白抗體IgM 42.09 RU/ml。超聲監測卵泡發現最大卵泡15*15*14mm
第六次妊娠
末次月經2013年7月31日，本科室來曲唑促排；其余治療方案同前。?-HCG 最高46.99；生化妊娠。
第六次妊娠失敗后行宮腔鏡診刮+輸卵管通液：弓形子宮，雙側輸卵管通暢，內膜呈增生期改變。外院配偶淋巴細胞免疫治療（LIT）
第7次妊娠
末次月經2013年12月5日, IPT弱陽性，生化妊娠。
第8、9次妊娠
治療方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細胞免疫治療。
第10次妊娠
末次月經2014年7月3日，意外懷孕?；颊甙l現懷孕外院開始給藥阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優甲樂、環孢素、免疫球蛋白（IVIG ），我院隨訪超聲。停經45天，超聲：宮內妊娠，CRL 3.3mm,見心管搏動。停經52天，超聲：宮內妊娠，CRL 3.3mm,緩慢心管搏動。患者放棄保胎，拒絕胚胎染色體檢查。
第11次妊娠
末次月經 2015年3月10日 自行要求用藥：阿司匹林、低分子肝素、環孢素、羥氯喹、粒細胞集落刺激因子（CSF）、IVIG，HCG 上升到238增長緩慢，放棄用藥，自然流產。再次另一家醫院復查雙方染色體核型：患者本人：46,XX，男方：46,XY TSH 1.878, 抗β2-糖蛋白抗體IgM 7.8 RU/ml。2018年2月和3月 分別 PGS，共獲得６枚胚胎，均為非整倍體。
于是我們再次懷疑夫婦雙方染色體存在平衡易位風險，建議再次核查染色體，進行高分辨率染色體核型分析，最終發現女方為染色體平衡易位攜帶者：46,XX,t(4,8)(q13.2；q24.1)
病例分析
知識點1：復發性流產（RSA）
育齡期女性發生1次自然流產的風險為10%左右，復發性流產的發生率為1-5%，而且隨流產次數的增加而上升。目前國際上關于RSA的定義尚未統一。2017年ESHRE定義為2次及2次以上的妊娠24周前的胎兒丟失，我國2020年自然流產診治的專家共識中建議將連續2次及2次以上的28周前的胎兒丟失定義為RSA，包括連續發生的生化妊娠。并推薦對RSA女性進行包括遺傳、免疫、易栓癥、解剖、內分泌代謝、感染等等在內的病因篩查。
分析1：
本例患者4次反復妊娠丟失，當地醫院僅僅查了性激素、自身抗體、封閉抗體，未能進行全面的病因篩查?；颊咴诒究剖揖驮\后進行了全面的病因篩查，包括遺傳（雙方染色體核型分析）、免疫（抗磷脂抗體等自身抗體）、內分泌（性激素、甲狀腺功能）、代謝（胰島素釋放試驗、血脂）、遺傳性易栓癥、解剖等因素。通過篩查，我們發現，雙方染色體正常，抗β2-糖蛋白抗體IgM陽性，間隔6周復查仍然陽性，TSH增高，TPOAB陰性，遂診斷為抗磷脂綜合征，亞臨床甲減，并針對病因進行相應的治療。
知識點2: 抗磷脂綜合征(APS)
復發性流產病因復雜，抗磷脂綜合征是已被公認的自身免疫因素之一。它是以反復動靜脈血栓形成和 / 或病理妊娠為主要臨床特征，持續抗磷脂抗體陽性的一組癥候群。以復發性流產等病理妊娠為主要臨床特征時稱為產科APS（OAPS），以血栓形成為主要臨表現時稱為血栓APS，極少數情況下，短時間內發生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災難性 APS。診斷APS必須同時具備至少1項臨床標準和至少1項實驗室標準。臨床標準包括：動靜脈血栓史或病理妊娠史，實驗室標準包括LA或抗心磷脂抗體IgG/IgM或抗β2-糖蛋白抗體IgM/IgG陽性，至少間隔12周2次均陽性。不管是歐洲指南還是我國的專家共識，均推薦使用小劑量阿司匹林（LDA）、低分子肝素，根據抗體滴度及監測結果可考慮使用羥氯喹、糖皮質激素、免疫球蛋白（IVIG）。
分析2：
本病例患者在診斷為APS后便進行了針對性的治療。一開始使用了阿司匹林、低分子肝素、強的松，但是依然妊娠失敗，后來在這基礎上分別先后又增加了環孢素、羥氯喹、免疫球蛋白等等，均未能保胎成功。而有研究數據顯示，APS治療后的保胎成功率高達80-90%，但是本例患者在后來的7次妊娠中都針對APS進行治療，卻都失敗了，這時候我們應該轉移視線，再次核查病因以明確是否存在疏漏。
知識點3: 染色體平衡易位
當兩條染色體同時發生斷裂，斷片交換位置后重接，形成兩條新的衍生染色體，相互易位僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減，稱為平衡易位。平衡易位攜帶者只是染色體位置發生了改變，但是攜帶的遺傳物質并未發生增減，所以往往表型正常，但在其生殖細胞同源染色體配對時，易位染色體和正常染色體形成四射體結構，通過交互分離、鄰近分離（包括上下分離、左右分離）、3:1分離、斷裂位點之間互換等不同的分離方式，形成18種不同類型的配子。其中交互分離的配子一種為正常、一種為平衡，其余16種均為不平衡，臨床上可發生反復著床失敗、生化妊娠、流產、死胎或畸形兒。
分析3：
本病例患者2012年第一次在我們科室就診時就檢查了夫婦雙方染色體核型分析，結果未提示異常。后來針對APS進行治療后7次保胎仍然失敗，再次外院復查雙方染色體核型分析，結果依然是未見異常。直到2018年選擇三代試管，取卵2次獲得6枚胚胎，6枚胚胎全部都是非整倍體（2次出現4號和8號染色體異常的胚胎）。于是又再次懷疑夫婦雙方染色體存在平衡易位風險。平常普通的G顯帶核型分析技術中，一套單倍體染色體帶紋數僅320條，而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋，提高了檢出率。經高分辨染色體核型分析，才發現女方是平衡易位攜帶者46,XX,t(4,8)(q13.2；q24.1)。所以，對于疑難患者，遺傳因素的篩查手段需要權衡。
這時候忍不住回想，11次的妊娠失敗為什么都沒有查過胚胎染色體呢？讓我們回顧一下。這11次妊娠中，只有3次有機會檢查胚胎染色體，其余均為生化妊娠。然而，第1次流產以為只是偶然，沒有檢查胚胎染色體，第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織，第10次由于太過傷心絕望，拒絕檢查胚胎染色體，因此也錯過了找到病因的機會。這也告訴我們，當發生流產的時候，有機會有條件我們一定要檢查胚胎染色體，這為我們評估流產的病因提供重要而關鍵的線索，需要引起臨床醫生的高度重視。
參考文獻：
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